Pankreas kanseri yönetiminde geri dönüşümsüz elektroporasyon: Mevcut veriler ve gelecekteki yönelimler

Geri dönüşümsüz elektroporasyon (IRE), ısıya bağlı olmayan ablasyonla hücre membran bütünlüğünü bozarak tümör nekrozu oluşturur. Damar ve safra yolu yakınındaki lezyonlarda termal hasarı azaltma potansiyeli vardır. Standart tedavileri tamamlayıcı seçenek olarak değerlendirilir.

Mevcut veriler; seçilmiş lokal ileri olgularda progresyonsuz süreyi uzatabileceğini, bazı serilerde sağkalımı iyileştirebileceğini bildirmektedir. Ancak randomize karşılaştırmalar sınırlıdır. Uygun hasta seçimi ve merkez deneyimi sonuçları belirgin etkiler.

Prosedür ayrıntıları; görüntüleme eşliğinde perkuton veya açık yaklaşımla elektrot yerleşimi, senkronize kardiyak tetikleme ve kas gevşetici kullanımı içerir. Komplikasyonlar arasında pankreatit, fistül ve aritmi riski bulunur; dikkatli izlem şarttır.

Gelecek yönelimler; IRE’yi kemoterapi, immünoterapi ve stereotaktik radyoterapi ile kombinlemeyi, biyobelirteç temelli hasta seçim kriterlerini netleştirmeyi hedefler. Çok merkezli, kontrollü çalışmaların sonuçları yöntemin yerini tanımlayacaktır.

Pankreas kanseri yönetiminde geri dönüşümsüz elektroporasyon: Mevcut veriler ve gelecekteki yönelimler

Pankreas kanseri, tanı anında hastaların %80-90’ının inoperabl olması ve mevcut sistemik tedavilerle ortalama sağkalımın 15 ayı geçmemesi nedeniyle prognozu kötü bir hastalıktır. Komşu anatomik yapılara termal hasar riski nedeniyle termal ablasyon teknikleri sınırlı kullanılırken, irreversibl elektroporasyon (IRE) umut vadeden, non-termal bir lokal tedavi seçeneği olarak öne çıkmaktadır. Bu derleme, IRE’nin pankreas kanseri yönetimindeki temel prensiplerini, mevcut verilerini ve gelecek perspektiflerini özetlemektedir.

Amaç

Bu derlemenin temel amacı, pankreas kanseri tedavisinde IRE teknolojisinin etki mekanizmasını, preklinik ve klinik çalışmalar ışığında etkinliğini, güvenliğini, endikasyonlarını, kontrendikasyonlarını, komplikasyonlarını ve gelecekteki araştırma yönelimlerini değerlendirmektir. Özellikle inoperabl pankreas kanserli hastalarda loko-rejyonel bir tedavi modalitesi olarak IRE’nin potansiyeli incelenmektedir.

Yöntemler

IRE Etki Mekanizması: IRE, hücrelere uygulanan yüksek voltajlı, kısa elektrik pulsları aracılığıyla hücre membranında kalıcı nano-ölçekli defektler (nanoporlar) oluşturur. Bu durum hücre homeostazisinin bozulmasına, elektrolit dengesizliklerine ve sonuç olarak apoptoz ve/veya nekroz yoluyla kanser hücresi ölümüne yol açar. Non-termal bir yöntem olması, komşu vasküler yapılar safra kanalları ve sinirler gibi kritik dokularda termal hasar riskini ve termal ablasyonda etkinliği azaltan “heat sink” etkisini ortadan kaldırır.

Uygulama: IRE prosedürü, genellikle BT rehberliğinde, genel anestezi ve EKG senkronizasyonu ile gerçekleştirilir. Elektrot sayısı (tümör boyutuna göre 2cm’ye kadar 3, 2-3cm arası 4, >3cm maks. 6) ve yerleşimi pre-prosedürel planlanır; optimal inter-elektrot mesafesi 7-24 mm’dir. Tipik olarak 70-90 μs süreli, 1400-1800 V/cm voltajda 90 puls/siklus uygulanarak 20-50 A hedef akıma ulaşılır. Amaç tümör çevresinde 5 mm’lik güvenli, tümörsüz bir ablasyon zonu (A0 ablasyon) oluşturmaktır.

Preklinik ve Klinik Veriler: Hayvan modellerinde (domuz, fare) IRE’nin pankreas kanser dokusunda nekroz ve apoptoz oluşturduğu, ardından fibrozis geliştiği ve önemli anatomik yapıları koruduğu gösterilmiştir. Klinik olarak IRE, özellikle lokal ileri evre (Evre II/III, T4N1M0, ≤3 pozitif lenf nodu, ≤5 cm tümör) pankreas kanserli, radikal rezeksiyona uygun olmayan veya cerrahiyi reddeden hastalarda kullanılmaktadır. Ablasyon alanına yakın metal implant, portal ven oklüzyonu/hipertansiyon, asit, ciddi kardiyak durumlar gibi mutlak kontrendikasyonları vardır.

Bulgular

Klinik Sonuçlar ve Komplikasyonlar: İnsan pankreas kanseri dokusunda IRE, esas olarak nekroza yol açmaktadır; apoptoz kanıtları sınırlıdır. Klinik çalışmalar IRE uygulanan hastalarda medyan genel sağkalımın (OS) 30 aya kadar uzayabildiğini, özellikle indüksiyon kemoterapisi sonrası uygulandığında daha iyi OS (örn: 27 ay vs. 13 ay) sağladığını göstermiştir. En sık görülen komplikasyonlar hafif akut pankreatit, ağrı ve gastrointestinal semptomlardır. Ciddi komplikasyonlar (aritmi, şiddetli pankreatit, hemoraji, portal ven trombozu, fistül, perforasyon, ölüm) ortalama %12 (maks. %42) oranında bildirilmiş olup; tümör boyutu, ekip deneyimi ve yaklaşım türü (açık vs. perkütan; mortalite %2 vs %0) bu oranları etkilemektedir.

Bilgi Boşlukları: Optimal IRE tedavi protokolü (elektrotlar arası mesafe, voltaj yoğunluğu), hayvan ve insan dokuları arasındaki farklılıklar ve dokunun bireysel elektriksel özelliklerinin tedavi etkinliğine etkisi konularında standardizasyon eksikliği sürmektedir.

Gelecek Yönelimleri

Devam eden randomize kontrollü çalışmalar (PAL-PIE, DIRECT) IRE’nin etkinliği ve güvenliği konusunda daha kesin kanıtlar sunacaktır. IRE’nin potansiyel immünomodülatör etkisi ve immünoterapi (NCT04212026) veya kemoterapi (CHEMOFIRE-2) ile kombinasyonları aktif araştırma alanlarıdır. Endoskopik IRE gibi teknolojik gelişmeler, tedavi protokollerinin standardizasyonu ve tedavi sonrası objektif değerlendirme belirteçlerinin geliştirilmesi de gelecekteki hedefler arasındadır.

Sonuç

Mevcut preklinik ve klinik veriler, IRE’nin lokal ileri pankreas kanserinin minimal invaziv tedavisinde umut vadeden bir non-termal ablasyon yöntemi olduğunu desteklemektedir. Özellikle kombine tedavilerle sonuçların iyileştirilebileceği öngörülmekle birlikte etki mekanizmasının tam olarak anlaşılması, tedavi protokollerinin optimize edilmesi ve yüksek kaliteli karşılaştırmalı klinik verilerin elde edilmesi için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır.

Doç. Dr. İsmail Sert

Doç. Dr. İsmail Sert, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi mezunudur ve Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi’nde Genel Cerrahi uzmanlık eğitimini tamamlamıştır. Eğitim sürecinde İsviçre Cenevre Üniversitesi Hastanesi ve Malatya Karaciğer Nakli Enstitüsü’nde pankreas, karaciğer ve böbrek nakli üzerine ileri düzey cerrahi eğitimler almıştır. Türkiye’de karaciğer nakli ve pankreas cerrahisinin gelişimine katkı sağlayan öncü isimler arasında yer almaktadır.
Uzmanlık alanları arasında pankreas cerrahisi, Whipple ameliyatı, karaciğer ve safra yolları cerrahisi, minimal invaziv laparoskopik ve robotik cerrahi teknikleri yer almaktadır. Onkolojik cerrahi prensipleriyle pankreas ve karaciğer tümörlerinin tedavisinde yüksek başarı oranlarına sahiptir. 2018’de Tepecik Eğitim ve Araştırma Hastanesi’nde Karaciğer Nakli Programı’nı kurarak ülkemizdeki transplant cerrahisine önemli katkılarda bulunmuştur.
Uluslararası indeksli dergilerde 40’tan fazla yayını bulunan Doç. Dr. Sert, World Journal of Transplantation dergisinde editörlük yapmaktadır. Üyesi olduğu ESOT, ESSO, IASGO, IPITA gibi prestijli kuruluşlarla akademik çalışmalarını sürdürmekte, günümüzde İzmir’deki özel kliniğinde hastalarına modern, güvenli ve kanıta dayalı cerrahi çözümler sunmaktadır.